溶瘤病毒疗法是一种通过病毒选择性感染肿瘤细胞来杀伤肿瘤的新型肿瘤治疗方法。溶瘤病毒是一类具有复制能力的肿瘤杀伤型病毒，能选择性感染肿瘤细胞并在肿瘤细胞中复制继而杀伤肿瘤细胞，并刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫反应。主要分为两大类，一类是天然对于肿瘤细胞具有特异性感染或杀伤能力的病毒，比如呼肠孤病毒、新城疫病毒等;另一类是经过人为改造过，对于肿瘤细胞具有特异杀伤能力的病毒，比如腺病毒、单纯疱疹病毒等。自然界中只有少数病毒可以自然地发生溶瘤，大多数需要进行基因改造后才能实现对肿瘤细胞的靶向感染和治疗的作用。

　　溶瘤病毒主要分为两类：天然病毒株与基因改造病毒株。(1)天然病毒株指自然状态下未经修饰或连续传代后毒力衰减的病毒株，包括野生型及自然变异的弱病毒株。如呼肠弧病毒、新城疫病毒、流行性腮腺炎病毒、西尼罗河病毒、腺病毒、牛痘病毒。(2)基因改造病毒株：删除病毒某些关键基因、加载外源治疗基因、病毒必须基因前插入组织或肿瘤特异性启动子来控制溶瘤病毒在肿瘤细胞内复制。如：加载粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的JX-594、T-vec、DNX-2401。

　　溶瘤病毒主要通过以下三种机制发挥抗肿瘤作用[1]。

　　1)肿瘤选择特异性机制：通过对病毒感染宿主所需的关键蛋白进行修饰，降低病毒对正常组织的感染，从而实现病毒对肿瘤细胞的特异性感染，同时病毒只在肿瘤细胞中复制，在正常细胞中不复制，继而实现对肿瘤的靶向击杀;

　　2)病毒介导的肿瘤杀伤机制：溶瘤病毒成功靶向并感染肿瘤细胞后，病毒以细胞作为加工厂进行大量复制，最终达到裂解肿瘤细胞的目的，肿瘤细胞裂解后释放的子代病毒又继续感染邻近的肿瘤细胞;

　　3)抗肿瘤免疫反应机制：病毒进入机体后会引发免疫系统的清除，诱导淋巴细胞和抗原递呈细胞(APCs)浸润肿瘤感染位点，同时病毒裂解肿瘤细胞后释放的肿瘤抗原可增强 APCs 的抗原递呈能力，从而产生针对肿瘤抗原的特异性免疫反应，最终形成长效的抗肿瘤免疫应答，可有效防止肿瘤的复发和转移。

　　溶瘤病毒相比其他肿瘤免疫疗法具有明显优势，潜力巨大，具有安全性可靠、疗效好等优势，如下图：

　　目前全球有三款药物成功获批上市，溶瘤病毒技术基本成熟。全球范围内首个被认可的是 2015年FDA批准的T-vec，被批准用于首次手术后复发的不可切除的侵犯皮肤、皮下和淋巴结的黑色素瘤患者的局部治疗。除此之外， 2004 年 Rigvir在拉脱维亚获批治疗多种癌症，主要是黑色素瘤，根据资料显示，75%的拉脱维亚黑色素瘤患者已经接受了Rigvir疗法; 2005 年安柯瑞在我国获批用于治疗原发灶、临床晚期、复发的头颈部肿瘤。

　　CFDA获批方面，我国第一个批准的溶瘤病毒是上海三维(Sunway)生物技术公司研发的H101基因修饰溶瘤腺病毒，其在2005年获得CFDA批准上市，用于治疗头颈部肿瘤。Oncolytics生物技术公司的Reolysin正处于治疗头颈癌的III期临床试验。临床资料显示，这个III期临床试验显示获得了统计学意义的肿瘤缩小;此外，结肠、直肠癌的早期结果总共有31项临床研究已经完成或正在进行中，其中包括许多Reolysin试验以及各种实体肿瘤的标准化疗方案等。

　　目前处于临床II期的产品包括：

　　1) Jennerex公司的JX-594目前正处于肝细胞癌的II期临床试验阶段，JX-594是胸苷激酶缺失的痘苗病毒并融合了GM-CSF。

　　2)Seneca Valley病毒(NTX-010)和(SVV-001)是溶瘤型小核糖核酸病毒，用于治疗小细胞肺癌和神经母细胞瘤。

　　3)ColoAd1由Psioxus Therapeutics公司使用定向进化的方法开发的溶瘤病毒，已成功完成了临床I期试验。这些患者使用的病毒样品经过静脉内递送后显示在肿瘤部位内病毒大量复制而正常组织影响甚小。

　　4)Cavatak 是一种柯萨奇病毒，正处于恶性黑色素瘤治疗的II期临床试验中。

　　5)ONCOS-102是编码人GM-CSF的人血清型5/3腺病毒，其经过优化以诱导癌症患者的全身性抗肿瘤T细胞应答。对恶性胸膜间皮瘤的治疗已经进入II期临床试验。

　　处于临床I期的产品包括：

　　1)Virttu Biologics的SEPREHVIR(HSV-1716)完成胶质母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌和黑素瘤的I期临床实验。

　　2)Oncos Therapeutics公司的CGTG-102(Ad5/3-D24-GMCSF)已经在公司Advanced Therapy Access Program中用于治疗200名晚期癌症患者。

　　3)由Genelux开发的GL-ONC1处于静脉给药用于实体瘤的临床实验Ib阶段。正在进行其他试验，包括恶性胸腔积液患者的胸腔内给药，晚期腹膜癌病人腹腔注射，腹腔内注射复发卵巢癌在头颈部癌症。

　　截至2018年9月，有多项关于溶瘤病毒的交易与合作项目在中国药企中展开。包括法国生物技术公司Transgen与天士力的合作、Jennerex Biotherapeutics的JX-594、Tocagen的Toca-511以及Oncolytics Biotech的Reolysin。

　　溶瘤病毒联合免疫疗法潜力巨大

　　溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂可以增强原有疗效

　　1、两项重磅研究展示了溶瘤病毒和免疫检查点抑制剂联合疗法的强大疗效。

　　2017 年 9 月，国际著名期刊《Cell》发表了 PD-1 抗体 Keytruda 与溶瘤病毒疗法 Lmlygic(T-vec)联合治疗黑色素瘤患者的一项重磅临床数据。结果表明，联合治疗可以使患者的应答率提升至62%，远远高于单独使用Keytruda或T-vec治疗的预期缓解率(通常约为 35%-40%)。同年10月全球生物制药巨头Amgen(安进)也公布了一项溶瘤病毒Lmlygic(T-vec)联合检查点抑制剂CTLA-4抗体治疗黑色素瘤的最新临床数据。结果表明，联合疗法使患者的总体反应率比CTLA-4抗体 Yervoy(Lpilimumab)单药治疗翻了一番。

　　2、溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂可以治疗对免疫检查点抑制剂疗效甚微的“冷肿瘤”。

　　临床试验结果显示，免疫检查点抑制剂对于三阴性乳腺癌和脑肿瘤患者疗效甚微，但是 2018 年1月发表在《Science Translational Medicine》的两篇论文发现，免疫疗法联合溶瘤病毒可以治疗侵袭性乳腺癌和致命脑瘤。研究发现，早期给予的溶瘤病毒治疗(在手术切除之前)改变了抗肿瘤免疫应答，并且增强了随后接受免疫检查点抑制剂治疗的效果。

　　3、与 CTLA-4 和 IDO 抑制剂组合相比，溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂组合效果更优。

　　临床试验结果显示，溶瘤病毒T-vec与PD-1抑制剂Keytruda的联用不仅有效率更高，而且3-4级副作用的发生率也显著低于CTLA-4和IDO抑制剂组合，由此可见，溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂组合未来潜力巨大，有望超越原有联合免疫疗法。